Malarie

Caracteristici esenţiale

• călătorii în zonele endemice pentru malarie

• crize periodice de frisoane, febră şi transpiraţii

• cefalee, mialgii, splenomegalie, anemie, leucopenie

• paraziţi intraeritrocitari identificaţi la examenul în strat subţire sau în picătură groasă

• complicaţii ale malariei falciparum: semne cerebrale (tulburări mentale, semne neurologice, convulsii), anemie hemolitică, hiperpirexie, scaune dizenterice sau holeriforme, urină închisă la culoare, anurie

Date generale

Omul poate fi parazitat de patru specii de plasmodium: Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale şi Plasmodium falciparum.Deşi boala a fost eradicată în cele mai multe ţări din zona temperată, continuă să apară epidemii în zonele tropicale şi subtropicale, ca şi cazuri „importate” în Statle Unite sau în alte ţări. Malaria este diagnosticată şi în zone din Mexic, Haiti, Republica Dominicană, America Centrală şi de Sud, Africa, Orientul Mijlociu, India, Asia de Sud-Est, China şi Oceania. Cele mai multe cazuri sunt date de Plasmodium vivax şi Plasmodium falciparum.

Plasmodium malariae este, de asemenea, larg răspândit, dar rareori produce infecţii. Plasmodium ovale pare să înlocuiască Plasmodium vivax în vestul Africii. Infecţia cu Plasmodium vivax este rară la populaţia neagră, deoarece aceasta nu are pe hematii antigenul de suprafaţă Duffy. Anual, în întreaga lume, se îmbolnăvesc de malarie 300-500 milioane de oameni şi mor 1,5-2,7 milioane. Cel mai mare număr de cazuri se înregistrează în Africa subsahariană, printre copii. În Statele Unite apar, anual, circa 1.000 de infecţii „importate” produse de diferite specii, câteva cazuri locale - prin înţepătura de ţânţar infectat de la un caz importat şi o medie de patru decese prin malarie falciparum. Cele mai multe infecţii de import sunt dobândite în Africa tropicală.

Malaria se transmite prin intermediul femelei de ţânţar din specia Anopheles,congenital şi prin transfuzii (malaria indusă), în ceea ce priveşte malaria umană, singurul rezervor animal de boală este ţânţarul. Femela este infectată prin ingestia de sânge ce conţine formele sexuate ale parazitului (micro şi macrogametociţi). După un stadiu de dezvoltare care se desfăşoară în corpul ţintarului, cu ocazia unei noi înţepături, se inoculează la om sporozoiţii localizaţi în glandele salivare. Primul stadiu de infecţie la om, stadiul extraeritrocitar, are loc în ficat. În toate cele 4 tipuri de infecţii, sporozoiţii invadează hepatocitele, rezultând schizonţi tisulari adulţi.

În infecţiile cu Plasmodium vivax şi Plasmodium ovale,unii sporozoiţi pătrund în hepatocit devenind hipnozoiţi dormanţi. Activarea hipnozoiţilor peste 6-8 luni duce la infecţie primară sau la recădere. Ulterior, când schizonţii hepatici trec în torentul sangvin, invadează hematiile, se multiplică şi, în 48 de ore (72 de ore pentru Plasmodium malariae),distrug celula, eliberând o nouă generaţie de paraziţi (merozoiţi). În sânge, acest ciclu de invazie, multiplicare şi rupere a hematiilor se repetă de multe ori.

În malaria produsă de Plasmodium falciparum şi Plasmodium malariae,infecţia hepatică se vindecă spontan în mai puţin de 4 săptămâni, după care multiplicarea se limitează la hematii. Astfel, la 4 săptămâni după părăsirea zonei endemice, tratamentul ce elimină parazitul din hematii va duce la vindecarea infecţiei. Vindecarea infecţiei cu Plasmodium vivax şi Plasmodium ovale necesită eradicarea paraziţilor intracelulari şi a hipnozoiţilor.

Perioada de incubaţie (după expunere sau după oprirea chimioprofilaxiei) este, pentru Plasmodium falciparum,de aproximativ 12 zile (limite: 9-60 zile), pentru Plasmodium vivax şi Plasmodium ovale - 14 zile (limite: 8-27 zile), pentru unele tulpini din zona temperată, atacul iniţial apare după 8 luni), iar pentru Plasmodium malariae - 30 de zile (limite: 16-60 zile). În lipsa tratamentului, infecţiile cu Plasmodium falciparum se limitează spontan în 6-8 luni (până la 1,5 ani), infecţiile cu Plasmodium vivax şi Plasmodium ovale pot persista fără tratament până la 5 ani, iar infecţiile cu Plasmodium malariae durează până la 50 ani.

Elemente de diagnostic

Semne şi simptome

Criza malarică tipică durează 4-6 ore şi se desfăşoară în următoarea succesiune: frisoane puternice (stadiul de hipotermie), febră (stadiul de hipertermie) până la 41°C sau mai mult şi transpiraţii abundente (stadiul de scădere a temperaturii). Simptomele asociate includ astenie, cefalee, ameţeli, simptome gastrointestinale (anorexie, greaţă, diaree uşoară, vărsături, dureri abdominale), mialgii, artralgii, dureri lombare şi tuse uscată. Aceste simptome se pare că se datorează eliberării din schizogonii a TNF şi a altor citokine.

Fie de la debut, fie pe măsură ce boala progresează, atacurile febrile devin periodice: terţa benignă (se succed la 48 ore) ce apare în infecţiile cu Plasmodium vivax, Plasmodium ovale şi Plasmodium falciparum sau febra cuartă (accesele se repetă la 72 de ore) în infecţia cu Plasmodium malariae.Splenomegalia apare când simptomatologia acută durează cel puţin 4 zile. Ficatul este uşor mărit. Pacientul resimte o stare de oboseală între atacuri, în rest are o stare generală bună. După episodul primar, recurenţele apar frecvent, dar separate de o perioadă de latenţă.

Cea mai gravă este infecţia cu Plasmodium falciparum,deoarece produce complicaţii frecvente şi severe, chiar deces în 24 de ore. În infecţiile severe cu Plasmodium falciparum,parazitemia depăşeşte 3-5%. Severitatea bolii rezultă, în parte, şi din sechestrarea şi citoaderenţa eritrocitelor parazitate în capilare şi în venulele postcapilare.

Complicaţiile includ:

• malarie cerebrală cu edem al scoarţei (cefalee, tulburări mentale, semne neurologice, hemoragii retiniene, convulsii, delir, comă);

• hiperpirexie;

• anemie hemolitică;

• edem pulmonar necardiogen;

• necroză tubulară acută şi insuficienţă renală, uneori cu emisia de urină închisă la culoare („blackwater fever”);

• hepatopatie acută, cu necroză centralobulară şi icter intens, dar fără insuficienţă hepatică;

• hipoglicemie;

• un sindrom asemănător insuficienţei adrenale;

• aritmii cardiace;

• sindroame gastrointestinale (incluzând diareea prin mecanism de hipersecreţie şi dizenteria);

• acidoză şi hipoglicemie;

• pneumonie;

• tulburări ale echilibrului hidroelectrolitic.

Prognosticul este prost dacă există complicaţii multiple, dacă mai mult de 20% din hematiile infestate conţin paraziţi adulţi sau dacă mai mult de 5% din neutrofile conţin pigment malarie. Bacteriemia cu germeni gram-negativi poate duce la decese. În infecţia cronică apar tulburări imunologice ca splenomegalia tropicală şi nefropatia cu Plasmodium malariae.Malaria nu acţionează ca o infecţie oportunistă la pacienţii cu SIDA.

Investigaţii paraclinice

Examinarea în picătură groasă şi strat subţire al sângelui dehemoglobinizat şi colorat Giemsa este principalul suport pentru diagnostic. Examenul în strat subţire, mai puţin sensibil, este util pentru diferenţierea speciilor de plasmodium. Întrucât parazitemia este extrem de variabilă de la o oră la alta (în special pentru Plasmodium falciparum,care sunt greu de depistat), examenul sângelui trebuie să se facă la interval de 8 ore, timp de 3 zile, în cursul şi între accesele febrile. Reacţia de imunofluorescenţă cantitativă este ceva mai sensibilă în detectarea parazitemiei decât frotiul în picătură groasă, dar e scumpă şi necesită microscopie cu fluorescentă.

Numărul hematiilor infectate rareori depăşeşte 2%. În cursul paroxismelor, poate apare o leucocitoza tranzitorie. Ulterior, se constată leucopenie şi o creştere relativă a mononuclearelor. În malaria falciparum severă, parazitemia poate atinge valori de 30% sau mai mult. Formele asexuate mature dispar (fiind sechestrate în microcirculaţie). Testele hepatice sunt, frecvent, alterate. Poate să apară icter hemolitic, trombocitopenie şi anemie hiperregenerativă.

Testele serologice nu sunt folosite de rutină în diagnosticul puseelor acute, dar există un test ELISA pentru diagnosticarea infecţiei cu Plasmodium falciparum disponibil în comerţ. Anticorpii persistă 10 ani sau chiar mai mult. Testele serologice sunt incapabile să distingă între o infecţie trecută şi una prezentă. O speranţă o constituie testul de captare a antigenelor, rapid şi simplu de executat, care are o sensibilitate şi specificitate de aproximativ 90% pentru Plasmodium falciparum,dar la nivele de parazitemie mai scăzute se modifică şi sensibilitatea testului.

Diagnostic diferenţial

Se face între malaria necomplicată şi alte boli care dau febră, splenomegalie, anemie sau hepatomegalie. Adesea, diagnosticul diferenţial implică gripa, infecţiile urinare, febra tifoidă, hepatita virală, febra denga, kala azar, abcesul hepatic amibian, leptospiroza şi febra recurentă. Complicaţiile malariei pot mima multe alte afecţiuni.

Profilaxie

Se bazează pe evaluarea riscului de expunere la infecţie, prevenirea muşcăturii de ţânţar şi chimioprofilaxie. Toate persoanele expuse vor fi supuse chimioprofilaxiei. Aceasta nu se va aplica în absenţa riscului de malarie, din cauza efectelor adverse grave ce pot apărea. Turiştii vor fi avertizaţi că protecţia nu este completă chiar dacă au primit chimioprofilaxie. Febra sau alte simptome îşi fac simţită prezenţa în cel puţin 8 zile (limite: 8-60 zile) de la expunere sau de la oprirea tratamentului profilactic. Pentru infecţiile cu Plasmodium vivax din zona temperată, incubaţia poate ajunge până la 8 luni.

Centre de consultanţă privind riscurile, chimioprofilaxia şi tratamentul

Consultarea centrelor specializate în malarie este necesară pentru obţinerea informaţiilor la zi despre riscurile, profilaxia şi tratamentul malariei (centre pe ţări). În Statele Unite, există centre pentru controlul îmbolnăvirilor şi numere de telefon speciale unde se pot obţine informaţii privind profilaxia şi tratamentul accesului de malarie.

Riscul de expunere

Riscul de expunere la ţânţari e greu de estimat. Variază în funcţie de climă, sezon ploios, altitudine, gradul de control al insectelor în mediul urban faţă de cel rural şi momentul zilei (de obicei, ţânţarii anofeli înţeapă între amiază şi apusul soarelui). Călătoriile în zone urbane din America Centrală şi de Sud prezintă un risc minim.

Prevenirea înţepăturilor de ţânţar

Atunci când, între amiază şi asfinţit (perioada de hrănire a femelelor Anopheles),rezidenţii sau cei care călătoresc în zonele endemice, nu pot rămâne în locuinţe, este necesar să fie luate măsuri profilactice: pulverizări cu insecticide la fiecare 3-4 ore (N,N-dietil 1-3-metil-benzamidă), purtarea unor haine care să acopere cât mai mult din suprafaţa corpului etc. Pentru a minimaliza riscul de encefalopatie toxică produsă de insecticide, acestea se vor aplica doar pe zonele expuse, din loc în loc. Se vor evita concentraţiile mari (peste 35%). De asemenea, se vor evita inhalarea şi contactul cu ochii, gura, rănile şi pielea iritată. Se va spăla tegumentul la intrarea în casă.

Formula Ultrathon are o concentraţie redusă (33%) şi timp lung de protecţie (12 ore). Este ideală folosirea aparatelor de aer condiţionat sau a plaselor de pat impregnate cu permethrină (0,22 g/m2) (Permonone) la fiecare 6 luni. Pentru a distruge ţânţarii din zonele locuite, se foloseşte spray cu pyrethrum sau insecticid în tablete de pyrethrum. Îmbrăcămintea poate fi, de asemenea, impregnată (stropită sau înmuiată) cu permethrină, ce acţionează timp de câteva săptămâni.

Tratamentul simptomelor asemănătoare malariei apărute în cursul călătoriei

Este necesar un consult medical imediat. Trebuie insistat să se facă un frotiu sangvin şi să fie repetat în caz de rezultat negativ. Dacă există suspiciune de malarie, dar aceasta nu poate fi dovedită, se începe tratamentul.

Automedicaţia de urgenţă (tratament de aşteptare)

Persoanele ce pot fi expuse la malarie şi nu au asistenţă sanitară corespunzătoare sunt sfătuite să poarte asupra lor medicamente pentru a se trata în caz de febră sau simptome asemănătoare gripei, dar sfatul unui specialist este absolut necesar.

Pacienţii vor primii instrucţiuni scrise. Alegerea medicamentului depinde de tipul anticipat de expunere la Plasmodium falciparum rezistente:

• clorochina (timp de două zile) la persoanele ce nu iau tratament profilactic în zone cu sensibilitate la clorochina;

• fansidar (3 tablete o dată), util în zonele cu rezistenţă la clorochina şi sensibilitate la fansidar;

• chinină timp de 3-7 zile plus tetraciclină timp de 7 zile (în 7 zile de tratament cu chinină pot apărea fenomene toxice la unii pacienţi), acolo unde există rezistență la fansidar.

Meflochina şi halofantrina nu sunt indicate datorită toxicităţii severe.

Medicamente folosite în chimiprofilaxie şi tratament

Clasificare

În funcţie de grupările chimice, antimalaricele majore sunt următoarele:

• 4 amino-chinoleine - clorochină, hidroxiclorochină, amodiachină;

• diaminopirimidinele - pirimetamină, trimetoprim;

• biguanidele - proguanil (clorpro-guanil, clorguanid);

• 8-aminochinoleine - primachine;

• alcaloizi de cinconă - chinină, chinidină;

• sulfonamide - sulfadoxină, sulfadiazină, sulfametoxazol;

• sulfone - dapsonă;

• 4-chinolin-carbinolamine - meflochină şi antibiotice - tetracicline, doxicilină, clindamicină;

• altele - halofantrină şi artemisinin (qing-haosu) şi derivatele lui.

Pirimetamina şi proguanilul sunt cunoscute ca antifolaţi deoarece inhibă dihidrofolatreductaza plasmodiilor. Combinaţiile folosite pentru tratarea malariei cu Plasmodium falciparum rezistent la clorochina includ Fansidar (pirimetamina + sulfadozină) şi Maloprim (pirimetamina + dapsonă). Eficacitatea antimalaricelor variază în funcţie de specia de parazit şi de stadiul de dezvoltare al acestuia. Medicamentele cu acţiune în ficat asupra dezvoltării schizonţilor extraeritrocitari sau a hipnozoiţilor latenţi se numesc schizonticide tisulare (primachine).

Cele care acţionează pe schizonţii sangvini sunt schizonticide sangvine sau agenţi supresori (clorochina, amodichina, proguanilul, pirimetamina, meflochină, chinina, chinidina, halofantrina, qing-haosu şi derivatele sale). Gametocidele sunt medicamente ce previn infectarea ţânţarilor prin distrugerea gametociţilor circulanţi (primachina pentru Plasmodium falciparum şi clorochina pentru Plasmodium vivax, Plasmodium malariae şi Plasmodium ovale).Sporonticidele sunt agenţi ce restituie game-tociţi neinfecţioşi la ţânţari (de exemplu, pirimetamina, proguanil).

Nici unul din medicamente nu previne infecţia (sunt medicamente profilactice cauzale adevărate). Cu toate acestea, proguanilul, clorproguanilul şi, într-o oarecare măsură, antibioticele şi primachina previn maturarea schizonţilor hepatici de Plasmodium vivax şi Plasmodium falciparum.Schizontocidele sangvine distrug plasmodiile circulante şi, astfel, previn accesele de malarie (profilaxie supresivă) iar dacă sunt administrate săptămânal, timp de patru săptămâni după plecarea din zona endemică, duc la vindecarea infecţiilor cu Plasmodium falciparum şi Plasmodium malariae.Singura care distruge hipnozoiţii de Plasmodium vivax şi Plasmodium ovale este primachina, iar, dacă se administrează împreună cu un schizonticid sangvin, previne recăderile în infecţiile cu aceşti paraziţi şi, astfel, efectuează cura radicală (profilaxie terminală).

Rezistenţa paraziţilor la medicamente

Rezistenţa Plasmodium falciparum

Tulpini clorochin-rezistente

Tulpini clorochin-rezistente de Plasmodium falciparum au fost identificate în toate zonele cu malarie, cu excepţia Republicii Dominicane, Haiti, zonele rurale din Mexic, America Centrală, nordul şi vestul Canalului Panama, Africa de Nord şi o mare parte din Orientul Mijlociu (Oman, Yemen, Iran). În zonele cu rezistenţă, unele tulpini de Plasmodium falciparum sunt numai parţial rezistente, în sensul că, după scăderea temporară sau dispariţia parazitemiei asexuate şi cedarea simptomatologiei, urmează reapariţia lor după câteva zile sau săptămâni.

Rezistenţa la pirimetamină-sulfadoxină

Rezistenţa la pirimetamină-sulfadoxină (Fansidor) are o frecvenţă mare în Asia de Sud-Est, India şi părţi din bazinul amazonian. Administrarea medicamentului în Africa subsahariană e controversată, din cauza rezistenţei crescânde la tratament. Fansidorul nu are rezistenţă încrucişată cu alte antimalarice.

Rezistenţa la pirimetamina sau proguanil

Rezistenţa la pirimetamina sau proguanil, când sunt folosite separat, este frecventă în toate zonele endemice, dar nu se cunoaşte cu exactitate distribuţia acesteia.

Meflochina

Cazuri sporadice de rezistenţă la meflochină au fost semnalate în Asia de Sud şi Sud-Est şi părţi din Africa, America de Sud, Orientul Mijlociu şi Oceania. De-a lungul graniţelor dintre Thailanda şi Burma, respectiv Thailanda - Cambodgia, frecvenţa rezistenţei atinge 30-60%.

Chinina şi chinidina

Grade variabile de scădere a răspunsului la tratament s-au raportat în Asia de Sud-Est şi Oceania şi, aparent, în Africa subsahariană şi Brazilia.

Halofantrina

O puternică rezistenţă la acest animalaric s-a observat în Thailanda de Est. Tulpinile rezistente la halofantrină sunt, frecvent, rezistente şi la meflochină.

Rezistenţa Plasmodium vivax

Antifolaţi

Rezistenţa schizonţilor sangvini de Plasmodium vivax la pirimetamina şi proguanil, inclusiv la combinaţiile ce conţin pirimetamina (Fansidor şi Maloprim) s-a observat în multe zone de pe glob, cu precădere, însă, în Asia de Sud-Est.

Primachina

Rezistenţa parţială a schizonţilor hepatici ai unor tulpini de Plasmodium vivax la primachina, semnalată în Asia de Sud-Est (17% în Thailanda), Papua Noua Guinee (30%), bazinul Amazonului, America Centrală şi Somalia (43% în rândul personalului militar american) a determinat folosirea unor doze mai mari (30 mg de bază zilnic, timp de 14 zile).

Clorochina

Au fost semnalate cazuri recente de schizonţi de Plasmodium vivax rezistenţi la clorochina în Indonezia (Irian Yayo, Sumatra) şi Papua Noua Guinee. Scăderea susceptibilităţii a mai apărut în Insulele Solomon, Myanmar, India, Brazilia şi Columbia, în aceste zone, meflochină pare să fie eficace în profilaxia şi tratamentul infecţiilor cu Plasmodium vivax.Se poate utiliza şi chinină plus doxiciclină.

Plasmodium ovale şi Plasmodium malariae

Aceste forme nu au prezentat rezistenţă la nici un tratament.

Indicaţii, contraindicaţii şi reacţii adverse ale medicamentelor antimalarice

Clorochina fosfat

Clorochina este medicamentul de elecţie în profilaxia şi tratamentul tuturor formelor de malarie, cu excepţia tulpinilor rezistente de Plasmodium falciparum. În orice caz, în infecţiile cu Plasmodium vivax şi Plasmodium ovale este necesară primachina pentru eradicarea hipnozoiţilor. Clorochina, administrată oral, este bine tolerată când se foloseşte în scop profilactic sau curativ. Se poate folosi şi în cazul femeilor gravide. Pot apare efecte secundare ca simptome gastrointestinale, cefalee moderată, prurit (în special la populaţia neagră), ameţeli, tulburări de vedere, anorexie, stare generală alterată şi urticarie. Aceste fenomene sunt mai reduse dacă medicamentul este administrat după mese sau în două prize pe săptămână.

În formele severe de boală, care necesită tratament parenteral, chinina sau chinidina sunt de preferat. Se poate administra şi clorochină intramuscular sau intravenos. Dacă nu se administrează în doze mici (3,5 mg sare/kg) intramuscular, la fiecare 6 ore sau în perfuzie lentă intravenoasă, clorochină poate fi foarte toxică. Reacţiile adverse după clorochină per os sunt rare şi se manifestă prin tulburări de auz, psihoze, convulsii, discrazii sangvine, reacţii cutanate şi hipotensiune. Atunci când e folosită în doze mari, administrate pe perioade lungi, ca de exemplu în terapia anti-inflamatorie a bolilor autoimune, clorochină poate provoca leziuni oculare. Teoretic, o doză cumulativă de 100 g (bază) poate produce efecte toxice oculare, otice sau miopatice.

În tratamentul cu clorochină administrată săptămânal, chiar pe perioade lungi, nu este necesar controlul oftalmologie, întrucât nu s-au raportat efecte adverse oculare. Clorochină trebuie folosită cu precauţie în cazul pacienţilor cu istoric de afectare hepatică, alcoolism, boli neurologice sau dermatologice. Este contraindicată în psoriazis. Clorochină suprimă răspunsul imun la vaccinul antirabic. Anumite antiacide şi antidiareice (kaolin, carbonat de calciu şi trisilicat de magneziu) trebuie administrate la 4 ore înainte sau după clorochină, întrucât interfera absorbţia acesteia.

Meflochina hidroclorid

Meflochina este un derivat de metanol-chinoleină, se foloseşte în tratamentul şi profilaxia infecţiilor cu Plasmodium falciparum rezistent la clorochină sau cu rezistenţă multiplă. Este utilă numai în formele uşoare şi moderate de boală. La cei cu forme severe, se utilizează chinina sau chinidina pe cale parenterală. Meflochina are activitate schizonticidă puternică pe Plasmodium falciparum (cu excepţia tulpinilor rezistente) şi Plasmodium vivax şi, probabil, pe Plasmodium ovale şi Plasmodium malariae,dar e inactivă pe gametociţii de Plasmodium falciparum sau hipnozoiţii de Plasmodium vivax sau Plasmodium ovale,care necesită o cură cu primachină.

La dozele mici, folosite profilactic, apar efecte adverse minore şi trecătoare (nu mai frecvent decât cele apărute la clorochină), cum ar fi greaţă vărsături, dureri epigastrice, diaree, cefalee, ameţeală, sincope şi extrasistole. Simptomatologia neuropsihică severă apare rar (se estimează o frecvenţă de 0,64:1.000). Dacă profilaxia se face mai mult de un an, se controlează periodic funcţia ficatului şi se fac controale oftalmologice.

La dozele prescrise - în special cele de peste 1.000 mg - apar simptome gastrointestinale şi fatigabilitate, iar frecvenţa simptomatologiei neuropsihice (ameţeli, cefalee, tulburări de vedere, vertij, tinitus, insomnie, stare de agitaţie, anxietate, depresie, confuzie, dezorientare, psihoză acută sau convulsii) creşte până la 1:1.200-1:200. Experienţele pe animale au arătat că medicamentul este teratogen şi afectează fertilitatea. De asemenea, produce modificări degenerative epididimale la şoarece şi leziuni ale cristalinului şi retinei la unele specii. La om, nu au fost observate efecte toxice asupra spermatozoizilor şi nici tulburări ale retinei sau cristalinului.

Meflochina este contraindicată la pacienţii cu tulburări de conducere atriventriculare, boli hepatice, istoric de boli psihice sau neurologice, inclusiv epilepsie. Chinidina şi melofantrina nu se administrează concomitent cu chinina. Dacă unul din aceste medicamente s-a administrat deja, se va aştepta 12 ore înainte de începerea tratamentului cu meflochina. Din cauza timpului lung de înjumătăţire (13-26 de zile) a meflochinei, chinina, chinidina şi melofantrina se vor administra cu precauţie. Tetraciclina şi ampicilina cresc concentraţia sangvină a meflochinei.

Apariţia tulburărilor neuropsihice în cursul profilaxiei este o indicaţie de oprire a tratamentului. La pacienţii aflaţi în tratament cu anticonvulsivante (în special acid valproic şi sodiu divalproex) pot apare convulsii. Meflochina poate fi folosită în cursul sarcinii, dar în primul trimestru de sarcină, administrarea ei este periculoasă. Femeile de vârsta fertilă aflate sub tratament profilactic cu meflochina, trebuie să evite instalarea sarcinii pe durata tratamentului şi timp de două luni după încheierea acestuia.

Primachină fosfat

Primachina este utilă în prevenirea recăderilor, deoarece elimină forme persistente hepatice de Plasmodium vivax sau Plasmodium ovale,atât la pacienţii care au avut un acces de malarie, cât şi la cei întorşi dintr-o zonă endemică şi care au fost, probabil, expuşi la malarie. Persoanele cu risc redus de apariţie a bolii nu primesc chimioprofilaxie, dar sunt sfătuite să se prezinte la medic la primul simptom. Frecvent, boala apare la 2 sau chiar 4 ani de la infectare. Uneori primachină se administrează în doză uşoară de 45 mg (bază) pentru eliminarea gametociţilor de Plasmodium falciparum.

În general, primachină este bine tolerată, dar nu se administrează în cursul sarcinii (risc de boală hemolitică la făt), în boli autoimune şi concomitent cu chinina. Ocazional, apar tulburări gastrointestinale, cefalee, ameţeli sau neutropenie. Pacienţii sunt testaţi pentru deficit de G6PDH înainte de începerea tratamentului (glucozo-6-fosfat dehidrogenază) şi urmăriţi pe toată durata acestuia, deoarece medicamentul poate produce hemoliză uşoară, autolimitată sau gravă (paloare, slăbiciune, dureri abdominale, urină închisă la culoare) sau methemoglobinemie.

Deficitul de G6PD este frecvent la cei din bazinul mediteraneean, Africa şi Asia de Est. Pacienţii cu deficit sever de G6PD (< 10% activitate enzimatică reziduală) nu vor primi primachină. La cei cu o activitate reziduală de 10-60%, este indicată combinaţia primachină fosfat 78,9 mg (45 mg bază) cu clorochină fosfat 0,5 g (0,3 g bază), săptămânal, timp de 8 săptămâni. Este preferabil ca la cei cu tip mediteraneean sau Canton de G6PDH să nu se administreze primachină, iar tratamentul acceselor de malarie să se facă cu clorochină.

Chinina

Sulfatul de chinină administrat împreună cu alte antimalarice este util în anihilarea tulpinilor multidrog-rezistente de Plasmodium falciparum. Totuşi, complianţa la un tratament care durează 7 zile este redusă din cauza multiplelor efecte secundare ale acestui medicament.

Chinina se administrează după mese pentru a evita iritarea mucoasei gastrice. Toxicitatea uşoară sau moderată a chininei (cinconismul) se manifestă prin cefalee, greaţă, tulburări de vedere minore, ameţeli şi tinitus. Acestea scad cu timpul şi nu necesită întreruperea tratamentului. Acolo unde este posibil, nivelul chininei în sânge trebuie monitorizat. Valorile normale se situează între 5 şi 10 mg/ml. Cinconismul sever necesită întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului, dar este rar şi apare la valori sangvine de peste 7 mg/ml.

Tabloul clinic include febră, erupţii tegumentare, surditate, tulburări importante de vedere (scotoame, diplopie, câmp vizual redus, spasticitatea vaselor retiniene, atrofie optică, orbire), alte tulburări la nivelul sistemului nervos central (vertij, somnolenţă, confuzie, convulsii), tulburări de ritm cardiac sau de conducere, hemoliză masivă intravasculară cu insuficienţă renală („blackwater fever” - hemoglobinurie), agranulocitoză şi trombocitopenie.

Chinina dihidroclorid administrată parenteral se foloseşte în accesele severe de malarie cu Plasmodium falciparum,indiferent de sensibilitatea la clorochina. Se administrează strict intravenos, lent. Administrarea rapidă poate fi extrem de toxică. Perfuziile pot produce tromboflebită. Utilizarea sa se face cu precauţie şi numai în cazurile în care nu se poate face tratament per os. Administrarea orală se începe cât mai repede posibil.

În Statele Unite nu mai este disponibilă chinina pentru administrare parenterală. Se foloseşte chinidina gluconat. A se vedea referinţele şi recomandările producătorului pentru interacţiunile medicamentoase (inclusiv antiacide ce conţin aluminiu, digoxin, anticoagulante şi cimetidină). Chinina se poate administra şi în cursul sarcinii. Antecedentele de tinitus şi atrofia optică reprezintă contraindicaţii relative. Clearence-ul sistemic al chininei este încetinit proporţional cu severitatea bolii.

Gluconatul de chinidină

Chinidina este diastereo-izometrul dextro-rotator al chininei. Amândouă medicamentele au o eficacitate egală în tratamentul parenteral al malariei severe. De asemenea, sunt similare privind toxicitatea şi interacţiunile cu alte medicamente, dar chinidina are un efect cardioinhibitor mai puternic. Principalul efect secundar al celor două medicamente este hipoglicemia care apare, de obicei, în 24 de ore de la începerea tratamentului. Această problemă devine foarte importantă în sarcină.

Halofantrina

Halofantrina este schizonticidă pentru toate speciile de malarie, inclusiv Plasmodium falciparum multidrog rezistent. Medicamentul este folosit numai pe cale orală, în 3 doze de 500 mg (sare), administrate la 6 ore interval şi repetat la o săptămână. Foarte rar apar efecte adverse minore precum dureri abdominale, diaree, tuse, rash şi prurit. Nu se administrează în intervalul o oră înainte - 3 ore după mese, datorită creşterii lipemiei post-prandiale. Din cauza acestei biodisponibilităţi variabile, halofantrina nu se foloseşte în tratamentul profilactic sau în cel „de aşteptare”.

Alte cauze pentru care nu este folosită sunt: la doze standard duce la alungirea intervalului QT. S-au raportat cazuri rare de aritmii ventriculare, uneori fatale. Nu se foloseşte la cei cu boli cardiace preexistente, la cei ce iau concomitent sau au luat recent (4 săptămâni) meflochină sau alte medicamente ce alungesc intervalul QT (chinină, chinidină, clorochina, antidepresive triciclice, neuroleptice, terfenadină, astemizol). Întrucât este embriotoxică la animale, nu se administrează femeilor gravide. Nu este comercializată în Statele Unite.

Pirimetamină-sulfadoxină (Fansidar)

Fansidar se găseşte sub formă de tablete ce conţin pirimetamina (25 mg) şi sulfadoxină (500 mg). Acţiunea sa se limitează la suprimarea tulpinilor de Plasmodium falciparum susceptibile. Are o eficacitatea slabă pe Plasmodium vivax, Plasmodium ovale sau Plasmodium malariae.Nu se mai foloseşte în doză profilactică săptămânală deoarece s-au raportat cazuri de toxicitate cutanată severă şi moarte. Ca tratament în doză unică, Fansidarul este bine tolerat. Reacţiile cutanate sunt mai frecvente la cei HIV-pozitivi.

Indicaţiile sunt:

• în doză unică (cu acţiune lentă) în combinaţie cu chinina (cu acţiune rapidă), în tratamentul tulpinilor sensibile de malarie falciparum acută, clorochin-rezistentă;

• în automedicaţia pentru prezumţie de malarie.

Medicamentul este contraindicat la cei cu sensibilitate cunoscută la sulfamide şi în ultimul trimestru de sarcină (componenta sulfadoxină, având timp lung de înjumătăţire, poate produce kemicter la nou-născut). Se foloseşte cu prudenţă în caz de afectare a funcţiei hepatice şi renale, la cei cu deficit de G6PD (apare hemoliză) şi la cei cu boli alergice severe sau astm bronşic. Dacă este nevoie de acid folic, se va întârzia administrarea acestuia cu o săptămână, pentru a nu interfera efectul antimalaric al Fansidarului.

Doxiciclina

Doxiciclina este eficace pe Plasmodium falciparum clorochin-sensibil şi clorodin-rezistent, pe Plasmodium vivax şi (aparent) pe Plasmodium ovale şi Plasmodium malariae.Se foloseşte, în scop profilactic, în malaria falciparum clorochin-rezistentă şi meflochin-rezistentă în Thailanda şi ţările vecine şi în alte părţi unde există pacienţi care nu pot tolera meflochină. Doxiciclina este utilă alături de chinină în tratamentul malariei falciparum rezistente.

Efectele adverse includ:

• simptome frecvente gastrointestinale (se administrează în timpul meselor, cu o cantitate mare de apă, pentru a evita iritaţia esofagului; se va evita laptele, care-i scade absorbţia);

• candidoza vaginală (se indică un tratament antifungic cu supozitoare sau cremă) şi, rar, fotosensibilitate (prevenirea se face prin folosirea ochelarilor ce absorb radiaţiile ultraviolete şi prin evitarea expunerii la soare).

Nu este indicat în sarcină, lactaţie şi la persoanele cu disfuncţii hepatice.

Artemisinina (qing-haosu) şi derivaţii

Artemisinina şi medicamentele înrudite, aflate încă în evaluare, sunt disponibile în unele ţări, dar nu şi în Statele Unite. Sunt schizonticide cu acţiune rapidă pe toate formele de malarie, inclusiv malaria falciparum rezistentă la clorochina, meflochină şi chinină. Recrudescenţele sunt frecvente, dar pot fi prevenite prin tratament de urmărire cu sulfodină sau un antibiotic. Artemisinina şi derivatele nu sunt active pe hipnozoiţi hepatici şi, din cauza timpului scurt de înjumătăţire, nu sunt eficiente ca profilaxie. Efectele adverse sunt uşoare şi includ simptome gastrointestinale, prurit şi febră. Studii experimentale sugerează existenţa unor potenţiale efecte toxice pe sistemul nervos central şi embrioni. Totuşi, la peste 2 milioane de pacienţi trataţi astfel nu s-a semnalat apariţia lor.

Proguanil

Proguanil (Clorguanid, paludrin; nu e disponibil în Statele Unite), 200 mg/zi, este schizonticid pe trei dintre paraziţii malariei (grad necunoscut de eficacitate pe Plasmodium malariae)şi are o oarecare acţiune profilactică cauzală. Se foloseşte, profilactic, în combinaţie cu clorochina (0,5 g/săptămână), în zone în care nu apar tulpini de Plasmodium falciparum clorochin-rezistente. Nu se foloseşte în tratament, nici singur, nici în asociere cu alte medicamente.

Efectele adverse sunt rare şi constau în greaţă, vărsături, căderea părului şi ulceraţii bucale. Se poate administra în cursul sarcinii. Nu se foloseşte la cei cu disfuncţii hepatice sau renale. Studii clinice ale combinaţiei proguanil-atovaquonă (1.000 mg) sau doxiciclina (100 mg de două ori pe zi) arată rate mari de vindecare la cei cu Plasmodium falciparum multidrog-rezistentă şi o foarte bună toleranţă la aceste medicamente.

Chimioprofilaxia la populaţia neimunizată

Profilaxia antimalarică la persoanele neimune care călătoresc în zonele endemice constă în administrarea săptămânală timp de 1-3 săptămâni a chininei şi meflochinei şi în administrarea zilnică a doxiciclinei timp de 3 zile. Aceste intervale de timp sunt necesare pentru evaluarea efectelor secundare şi selecţionarea celui mai eficient medicament alternativ.

Atingerea unor concentraţii sangvine optime pentru clorochină şi meflochina presupune începerea tratamentului cu o săptămână înaintea expunerii, iar pentru doxiciclina - cu două zile înainte. Chimioprofilaxia antimalarică se administrează săptămânal (zilnic, pentru doxiciclina) pe durata şederii în zona endemică şi 4 săptămâni după părăsirea zonei respective. Primachină este utilă în eradicarea formelor hepatice persistente (hipnozoiţii) de Plasmodium vivax sau Plasmodium ovale.Este indicată şi în cazurile în care a existat o expunere semnificativă la aceste forme de malarie. Chimioprofilaxia în zone în care Plasmodium falciparum este sensibil la clorochină:

Medicamentul de elecţie

Clorochina previne accesele în toate formele de malarie şi vindecă infecţiile cu Plasmodium falciparum şi Plasmodium malariae când este administrată timp de 4 săptămâni după părăsirea zonei endemice.

Medicaţie alternativă

La cei ce nu pot lua clorochină, poate fi încercat sulfatul de hidroxiclorochină (400 mg sare). Nu se folosesc in profilaxie schizonticide ca halofantin (biodisponibilitate variabilă şi absorbţie neregulată), Fansidor (dă reacţii de hipersensibilizare cu deces, rareori), amodiachine (produce agranulocitoză şi hepatită toxică), pirimetamină (rezistenţă mare la Plasmodium falciparum şi Plasmodium vivax),artemisinina şi medicamentele înrudite (durată scurtă de acţiune), proguanilul (cu excepţia combinaţiei cu clorochină) şi chinina, în general (este toxică).

Chimioprofilaxia malariei cu Plasmodium falciparum rezistent la clorochină:

Medicament de elecţie

• meflochină (a se vedea mai sus precauţii şi contraindicaţii)

Prima alternativă terapeutică

• doxiciclină, dar efectele ei adverse pot fi o problemă pentru unii pacienţi

A doua alternativă terapeutică

Constă în adăugarea proguanilului (200 mg zilnic), la clorochină (0,5 g pe săptămână). Protecţia este mai mare în terapia unimedicamentoasă cu clorochină. Asocierea celor două medicamente este recomandată de Brodley şi Werhurst (1995), pentru ţări unde rezistenţa la clorochină apare rar, ca de exemplu India şi Filipine. Combinaţia a fost utilizată cu succes, dar nu a depăşit eficienţa meflochinei, iar în Thailanda sau Papua Noua Guinee nu a dat rezultate. Corespondenţi ai „Medical Letter” au propus primachină (0,5 mg/kg/zi) ca medicament alternativ. Educarea pacienţilor se va concentra asupra primelor măsuri terapeutice ce trebuie luate în cazul acceselor de malarie.

Chimioprofilaxia în Asia de Sud-Est

Plasmodium falciparum multidrog-rezistent este foarte răspândit în Asia de sud-est. În această zonă, clorochină nu poate fi folosită, iar Fansidorul este ineficient în Thailanda, Cambogia Myanmar şi, probabil, şi în alte zone. În plus, din cauza rezistenţei crescute la meflochina, doxiciclina (100 mg zilnic) a devenit medicamentul de elecţie în cazul expunerii la malarie în zone ca Thailanda, Cambodgia, Myanmar şi Papua Noua Guinee.

Profilaxia la gravide

Femeile însărcinate trebuie protejate, întrucât malaria apărută în cursul sarcinii este deosebit de severă. La gravide, primachină şi doxiciclina sunt contraindicate. De aceea, cea mai bună alegere este clorochină (administrată săptămânal) sau hidroxiclorochină cu sau fără proguanil. În zone cu malarie clorochino-rezistentă, se foloseşte meflochina (contraindicată la sarcinile aflate în primul trimestru).

Tratamentul accesului malarie simplu

Date generale: Este important de ştiut dacă pacientul a primit tratament antimalaric în cele 1-2 zile anterioare sau în cele 3 săptămâni anterioare - în cazul meflochinei (care are o eliminare mai lentă), deoarece, astfel, se pot evita supradozările sau eventualele interacţiuni medicamentoase.

În malaria falciparum, tratamentul parenteral este indicat în următoarele situaţii:

• pacientul nu poate primi tratament oral;

• neuropaludism;

• complicaţii frecvente;

• parazitemie periferică > 5% (> 250.000/μl).

Răspunsul terapeutic trebuie monitorizat cu mare atenţie, ca şi semnele vitale, glicemia, lactacidemia, ph-ul arterial, gazele sangvine, volumul de urină, azotul sangvin sau scorul pentru starea de conştientă. Este esenţial să se determine şi să se urmărească în dinamică densitatea de paraziţi pe frotiu (ca măsură a severităţii infecţiei). După 48-72 de ore de la începerea tratamentului, pacientul devine afebril, iar starea clinică se îmbunătăţeşte. Parazitemia se reduce cu aproximativ 75% (deşi în primele 6-12 ore are loc o creştere paradoxală). Dacă răspunsul clinic nu apare în maximum 72 de ore (24 de ore, în cazul infecţiilor severe) sau dacă parazitemia creşte după 1-2 zile, se consideră că există o rezistenţă la tratamentul aplicat şi se va lua în considerare o alternativă a acestuia.

Tratamentul tuturor formelor de malarie cu excepţia tulpinilor de Plasmodium falciparum clorochino-rezistente

Eradicarea schizonţilor eritrocitari

Indiferent de specia de Plasmodium malariae,tratamentul se începe cu clorochină per os. În caz de intoleranţă, alternativele sunt: meflochina, chinina sulfat, halofantrina (aprobată, dar nedisponibilă în Statele Unite) şi artemisinina sau derivatele ei. În formele severe de boală, se va administra, intravenos, chinină dihidroclorică sau gluconat de chinidină. Chinina dihidroclorică (nu e disponibilă în Statele Unite) se poate injecta muscular. Derivaţii de artemisinina reprezintă o a 3-a alternativă terapeutică. Terapia orală se începe imediat ce este posibil.

Eradicarea Plasmodium vivax şi Plasmodium ovale

Se realizează prin tratament standard cu primachina.

Eradicarea gametoriţilor

În cazul Plasmodium vivax, Plasmodium ovale şi Plasmodium malariae se realizează cu clorochina, iar în cazul Plasmodium falciparum,o singură doză (26,3 mg) de primachina este suficientă.

Tratamentul pacienţilor semi-imunizaţi

În aceste cazuri se vor utiliza aceleaşi scheme de tratament, dar se scurtează perioada de administrare.

Tratamentul malariei cu Plasmodium falciparum clorochin-rezistent

Terapia se începe cu sulfat de chinină per os plus un alt drog. Administrarea Fansidorului este inutilă dacă boala a apărut într-o zonă endemică în care tulpinile de plasmodium sunt rezistente la Fansidor. Se mai pot utiliza: meflochină, halofantrina (aprobată în Statele Unite, dar încă nu se comercializează) sau artemisinina şi derivatele sale. Dacă boala este severă, terapia de urgenţă se face cu chinină/chinidină intravenos, respectiv doxiciclină/clindamicină parenteral. De îndată ce este posibil, tratamentul se va administra per os.

Măsuri specifice în tratamentul malariei severe cu Plasmodium falciparum

Forma severă şi complicată de malarie cu Plasmodium falciparum este o urgenţă medicală ce necesită terapie intensivă şi chimioterapie intravenoasă. Dacă terapia parenterală se prelungeşte mai mult de 48 de ore, doza de chinină (chinidină) se va reduce cu 1/2-1/3 din doza iniţială. Rehidratarea se va face cu prudenţă, întrucât hiperhidratarea poate precipita apariţia unui EPA noncardiogen. Se vor monitoriza echilibrul hidroelectrolitic şi cel acidobazic. În general, în prima zi sunt necesari circa 2 litri de lichide, apoi câte 10-20 ml/kg/zi. Se va urmări cu grijă şi diureza. După rehidratare, presiunea venoasă centrală trebuie menţinută în jurul valorii de 5 cm H2O (presiunea de ocluzie a arterei pulmonare < 15 mmHg).

Dializa poate fi necesară timp de 4-7 zile dacă bolnavul intră în insuficienţă renală. Glicemia se măsoară o dată la 6 ore atât în cursul accesului, cât şi în perioada de convalescenţă timpurie, întrucât poate apărea o hipoglicemie severă ca rezultat fie al infecţiei malarice, fie după folosirea chininei sau chinidinei. Tratamentul hipoglicemiei se face cu dextroză 50% (1-2 ml/kg), urmată de o perfuzie de întreţinere cu dextroză 10% timp de 4 ore. Pacienţilor cu coagulare intravasculară diseminată, li se va administra sânge proaspăt integral.

Convulsiile generalizate sau localizate ce apar în neuropaludism, beneficiază de tratament anticonvulsivant cu fenobarbital sau diazepam. Temperatura trebuie menţinută sub 38,5°C. Acetaminofenul este util ca anti-piretic. Frecvent, apar suprainfecţii bacteriene (pneumonii, cistite, salmoneloze). Plasmafereza (5-101 la adulţi) se foloseşte în cazuri în care parazitemia depăşeşte 15% sau 5%, dacă sunt prezente disfuncţii ale mai multor organe. Utilizarea corticosteroizilor, a heparinei şi aspirinei în neuropaludism s-a dovedit periculoasă.

Dispensarizarea malariei cu Plasmodium falciparum

Evoluţia parazitemiei (până la dispariţie) se urmăreşte prin recoltarea şi examinarea zilnică a frotiurilor sangvine. Ulterior, urmărirea săptămânală (sau cel puţin o dată la 4 săptămâni) a frotiurilor este utilă pentru prevenirea recrudescenţelor.

Prognostic

Accesul primar de malarie cu Plasmodium vivax, Plasmodium ovale şi Plasmodium falciparum durează, în medie (în lipsa tratamentului şi a complicaţiilor), 2-4 săptămâni. În cazul malariei cu Plasmodium malariae, accesul primar durează de două ori mai mult. Accesele de malarie se pot repeta (o dată sau de mai multe ori), înainte ca infecţia să se autolimiteze spontan. Sub un tratament prompt aplicat, prognosticul se îmbunătăţeşte, dar în infecţiile cu Plasmodium falciparum,odată cu apariţia complicaţiilor grave (cum este determinarea cerebrală), prognosticul se agravează în ciuda terapiei. Consecutiv neuropaludismului pot rămâne deficite neurologice.

Check Also

Boala Paget a vulvei

Boala Paget a vulvei este o afecţiune malignă rară care afectează vulva, apărând în special …