Leucemie mieloidă cronică

Caracteristici esenţiale

  • Creşterea extrem de mare a numărului de leucocite.
  • Devierea marcată la stângă a seriei mieloide, cu procent mic de promielocite şi blaşti.
  • Prezenţa cromozomului Philadelphia sau a genei bcr-abl.

Date generale

Leucemia mieloidă cronică este o afecţiune mieloproliferativă caracterizată prin hiperproducţia de celule mieloide. Aceste celule îşi menţin capacitatea de diferenţiere, iar în stadiile precoce, se conservă funcţia normală a măduvei osoase. De obicei, boala rămâne stabilă de-a lungul mai multor ani, transformându-se apoi într-o afecţiune cu caracter mai agresiv.

Leucemia mieloidă cronică este asociată unei anomalii cromozomiale caracteristice, cromozomul Philadelphia, fiind prima boală care a fost asociată unei anomalii cariotipice specifice. Se ştie în prezent despre cromozomul Philadelphia că prezintă o translocaţie reciprocă între braţele lungi ale cromozomilor 9 şi 22. O porţiune mare din 22q este translocată la 9q, iar o porţiune mai mică din 9q este mutată la 22q. Porţiunea de 9q care este translocată conţine abl, o proto-oncogenă care este omologul celular al virusului murin Ableson generator de leucemie.

Gena abl este receptată pe un situs specific pe 22q, punctul în care se produce ruptura (bcr). Gena fuzionată bcr-abl produce o proteină nouă, care diferă de transcrierea normală a genei abl prin faptul că posedă activitate tirozin kinazică (o acţiune specifică a genelor de transformare). Dovada faptului că fuzionarea genelor bcr/abl este patogenică este furnizată de modelele de şoareci transgenici la care introducerea genei duce aproape invariabil la apariţia leucemiei.

De obicei, în momentul stabilirii diagnosticului, clona cu cromozomul Philadelphia-pozitiv domină şi poate fi singura detectată. Cu toate acestea, este prezentă şi o clonă normală care se poate exprima fie in vivo, după anumite forme de tratament, fie in vitro, în culturi prelungite ale măduvei osoase. Aproximativ 5% dintre cazurile de leucemie mieloidă cronică sunt cromozom Philadelphia-negative la studiul citogenetic prin microscopie optică, deşi studiile moleculare demonstrează fuzionarea genelor bcr/abl. Forma cunoscută anterior sub denumirea de leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia absent este cunoscută în momentul de faţă sub denumirea de leucemie mielomonocitară cronică (LMMC), un subtip de mielodisplazie.

Leucemia mieloidă cronică în stadiu precoce („faza cronică”) nu se comportă ca o boală malignă. Funcţia normală a măduvei osoase este păstrată, leucocitele sanguine se diferenţiază, şi, în ciuda unor anomalii calitative (fosfataza alcalină leucocitară scăzută), neutrofilele combat infecţiile în mod normal. Cu toate acestea, leucemia mieloidă cronică este inerent instabilă, boala progresând spre faza accelerată şi, în final, după mai mulţi ani, spre criza blastică. Acest tip de evoluţie a bolii este adesea asociat cu defecte cromozomiale adăugate, suprapuse pe cromozomul Philadelphia. Leucemia mieloidă cronică în criză blastică nu se poate deosebi din punct de vedere morfologic de leucemia acută.

Elemente de diagnostic

Semne şi simptome

Leucemia mieloidă cronică este o afecţiune a vârstei mijlocii (vârsta medie la debut este de 42 de ani). De obicei pacienţii se prezintă cu fatigabilitate, transpiraţii nocturne şi subfebrilitate datorate stării hipermetabolice. Aceasta este indusă de hiperproducţia de leucocite. În alte cazuri, pacienţii acuză balonare datorată splenomegaliei sau este descoperit accidental un număr crescut de leucocite. Rareori, pacientul se prezintă cu un sindrom clinic legat de leucostazie, cu înceţoşarea vederii, disfuncţie respiratorie sau priapism. În aceste cazuri, numărul de leucocite este de obicei mai mare de 500.000/ml.

La examenul fizic, splina este mărită (adeseori splenomegalia fiind marcată), iar sternul sensibil la palpare este semn al hiperplaziei medulare. Accelerarea evoluţiei bolii este adesea asociată cu febră în absenţa infecţiei, dureri osoase şi splenomegalie. În criza blastică, pacienţii pot avea hemoragii şi infecţii datorate insuficienţei medulare.

Investigaţii paraclinice

Trăsătura caracteristică a leucemiei mieloide cronice este leucocitoza. În momentul diagnosticului, media valorilor este de 150.000/ml. Frotiul sângelui periferic este caracteristic. Seria mielocitară este deviată la stângă, fiind dominată de formele mature şi cu celule prezente de obicei proporţional cu gradul lor de maturare. În general, procentul de blaşti este mai mic de 5%. Pot fi prezente bazofilia şi eozinofilia. De obicei, la debut, pacientul nu este anemic.

Morfologia eritrocitară este normală, iar hematiile nucleate sunt rareori întâlnite. Numărul de trombocite este normal sau crescut (uneori la nivele surprinzător de mari). Morfologia plachetară este de obicei normală, dar pot fi întâlnite şi forme anormal de mari. Măduva osoasă este hipercelulară, cu deviere marcată la stângă a mielopoiezei. Mieloblaştii reprezintă mai puţin de 5% din celulele medulare.

Valoarea fosfatazei alcaline leucocitare este invariabil scăzută şi reprezintă un semn al anomaliilor calitative ale neutrofilelor. Nivelul de vitamină B12 este de obicei ridicat, datorită creşterii secreţiei de transcobalamină III, iar nivelele de acid uric pot fi şi ele crescute. Cromozomul Philadelphia poate fi detectat fie în sângele periferic, fie în măduva osoasă. Gena bcr-abl poate fi detectată în sângele periferic prin tehnici moleculare.

Pe măsură ce boala progresează spre faza accelerată şi blastică, apar anemia progresivă şi trombocitopenia, iar procentul de blaşti din sânge şi măduvă creşte. Diagnosticul de leucemie mieloidă cronică în criză blastică (acutizată) este stabilit atunci când blaştii reprezintă mai mult de 30% din celulele măduvei osoase.

Diagnostic diferenţial

În stadiile precoce, leucemia mieloidă cronică trebuie diferenţiată de leucocitoza reactivă asociată cu infecţia. În această situaţie, de obicei, numărul de leucocite este mai mic de 50.000/μl, splenomegalia este absentă, fosfataza alcalină leucocitară este crescută, iar cromozomul Philadelphia este absent. Leucemia mieloidă cronică trebuie diferenţiată de alte afecţiuni mieloproliferative. Hematocritul nu trebuie să fie mare, morfologia eritrocitară este normală, iar hematiile nucleate sunt rare sau absente. Diagnosticul de certitudine se stabileşte prin evidenţierea cromozomului Philadelphia sau a bcr-abl.

Tratament

De obicei tratamentul nu este o urgenţă, chiar dacă numărul de leucocite este mai mare de 200.000/μl, deoarece majoritatea celulelor circulante sunt celule mieloide mature, mai mici şi mai deformabile decât blaştii leucemiei primitivi. În rarele situaţii în care hiperleucocitoza extremă este simptomatică (priapism, insuficienţă respiratorie, înceţoşarea vederii, alterări ale statusului mental), trebuie efectuată de urgenţă leucofereza împreună cu tratament mielosupresor.

Până de curând, tratamentul standard al acestei afecţiuni a constat în administrarea de hidroxiuree. Aceasta are avantajul de a fi ieftină, lipsită de efecte secundare şi cu posibilitatea administrării orale. Doza uzuală este de obicei 0,5-2 g/zi, fiind astfel ajustată încât să se menţină un număr de leucocite, ideal de aproximativ 5.000/μl, dar în nici un caz sub 2.000/µl.

Hidroxiureea trebuie administrată continuu, deoarece numărul de leucocite creşte în decurs de câteva zile după întreruperea tratamentului. Răspunsul la hidroxiuree este de obicei satisfăcător: numărul de leucocite scade, splina se reduce în dimensiuni, iar pacientul devine asimptomatic. La majoritatea pacienţilor, în faza cronică a leucemiei mieloide cronice, atât simptomele bolii cât şi cele datorate chimioterapiei dispar complet.

În mare măsură, alfa interferonul recombinat a înlocuit hidroxiureea ca tratament de elecţie în faza cronică a leucemiei mieloide cronice. El trebuie administrat tuturor pacienţilor la care se justifică terapia cu interferon şi care nu sunt îndrumaţi direct către transplantul medular alogen. Spre deosebire de hidroxiuree, interferonul prelungeşte faza cronică a afecţiunii mărind şi durata supravieţuirii. Asocierea de interferon cu doze mici de citarabină poate fi mai eficientă decât interferonul în monoterapie. Totuşi, interferonul are dezavantajele administrării prin injectare subcutanată, al preţului mare şi al efectelor secundare.

Acestea includ fatigabilitatea, mialgiile şi anorexia. Ele pot scădea semnificativ calitatea vieţii. Cele mai bune rezultate se obţin cu doze de 5 x 106 unităţi/m2/zi, administrat continuu timp de 5 ani şi abia apoi redus la doze mai mici. Mulţi dintre pacienţi nu vor putea tolera însă această doză datorită simptomatologiei sistemice. Beneficiul supravieţuirii prin administrare de interferon pare să fie limitat numai la pacienţii care prezintă un răspuns citogenetic la această medicaţie, adică, apariţia clonelor Philadelphia-negative. Aceasta necesită o monitorizare de 12 (6-18) luni.

Pacienţii cu un răspuns citogenetic complet (10% dintre pacienţi) au un prognostic excelent, cu o supravieţuire de 5 ani în 90% dintre cazuri. Cei care obţin un răspuns major (< 35% Philadelphia-pozitivi) beneficiază şi ei de 5 ani de supravieţuire în aproximativ 60% dintre cazuri. Cei care nu prezintă răspuns citogenetic nu au o evoluţie mai bună decât în cadrul tratamentului cu hidroxiuree. De aceea, o testare prin terapie cu interferon este de obicei justificată. Trebuie determinată doza maximă tolerată şi continuată timp de cel puţin 9 luni, după care se va face evaluarea răspunsului citogenetic. În acest moment se poate lua decizia continuării tratamentului cu interferon.

Singurul tratament eficient existent este transplantul de măduvă osoasă alogenă. Acest tratament este posibil la adulţii sub 60 de ani, care au fraţi ori surori HLA-compatibili. După transplantul de măduvă, aproximativ 60% dintre adulţi au o durată mare de supravieţuire asimptomatică, părând a fi vindecaţi. Cele mai bune rezultate (rata de reuşită 70-80%) se obţin la pacienţii la care transplantul se efectuează în cursul primului an de la diagnosticul iniţial. Tuturor pacienţilor tineri ar trebui să li se ofere posibilitatea unui transplant de măduvă osoasă alogenă în faza cronică, dacă au donatori compatibili.

Pentru pacienţii tineri care nu au donatori înrudiţi, se poate încerca localizarea unor donatori HLA-compatibili neînrudiţi, prin registrele computerizate ale donatorilor voluntari de măduvă osoasă (Programul Naţional pentru Donatorii de Măduvă). Rezultatele sunt inferioare celor obţinute prin transplanturile de la rude compatibile, dar oferă o rată de vindecare de 40-60%) unor pacienţi cu o boală altfel invariabil fatală. Pentru pacienţii cu leucemie mieloidă cronică care fac recădere după transplant, tratamentul imunologic cu limfocite T de la donatorul de măduvă poate produce remisiuni durabile.

O formă deosebit de dificil de tratat este criza blastică a leucemiei mieloide cronice. Deoarece în criza limfoidă blastică (prezentă la o treime din cazuri), chimioterapia este mai puţin toxică şi mai eficientă, ea trebuie întotdeauna identificată. Tratamentul cu daunorubicină, vincristină şi prednison (utilizat în tratamentul leucemiei limfoblastice acute) induce remisiunea - de obicei de scurtă durată - în 70% din aceste cazuri.

Evoluţie şi prognostic

Media duratei de supravieţuire este de 3-4 ani. Odată ce afecţiunea ajunge în faza accelerată sau blastică, supravieţuirea se măsoară în luni. Aproximativ 60% dintre adulţii tineri cu transplant reuşit de măduvă osoasă alogenă par a fi vindecaţi.

Check Also

Gripă

Gripa este o boală virală extrem de contagioasă care apare cel mai frecvent iarna şi …

SIDA

Pentru o persoană care a contractat virusul ce provoacă SIDA, prognosticul pe termen lung este …

Hemoroizi

Hemoroizii sunt, în fond, venele dilatate ale rectului. Venele hemoroidare se află în porţiunea inferioară …

Artrită

Muncitorii americani lipsesc mai multe zile de la lucru din cauza durerilor articulare decât din …

Flebită

Medicii utilizează deseori termenul general de „flebită” (care înseamnă inflamaţie a unei vene) referindu-se la …